شبکه های تنظیم کننده ژنتیکیمجموعه ای از ارتباطات ژن-ژن هستند که رابطه علت و معلولی را در فعالیت های ژنی ایجاد می کنند. دانش ما در مورد این شبکه ها نقش بسیار موثری در شناخت فرآیندهای زیستی ایفا می کند و می تواند باعث کشف روش های جدید برای درمان بیماری های پیچیده و تولید داروهای اثر گذار گردد.روش های زیادی برای تشخیص شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی پیشنهاد شده است. در این میان، شبکه های بیزین دینامیک مزایای ویژه ای دارا می باشند که باعث شده تا توجه زیادی را به خود جلب کنند.با وجود تحقیقات انجام شده در این زمینه، مهندسی معکوس شبکه های تنظیم کننده ژن به وسیله شبکه های بیزین دینامیک به هیچ عنوان امری بدیهی نیست. غالباً تعداد نمونه های موجود برای آموزش مدل از تعداد مجهولات مسئله بسیار کمتر است. همچنین میزان پیچیدگی زیاد این مدل ها و دقت آنها از مهم ترین نواقص آن ها می باشند.یکی از عمده ترین روش هایی که برای بالا بردن دقت شبکه های استنتاج شده به کار گرفته می شود استفاده از دانش اولیه در مورد شبکه های تنظیم کننده ژنی است. یکی از منابع عمده این دانش اولیه اطلاعات ما در مورد ساختار کلی شبکه های تنظیم کننده ژنی است. تحقیقات انجام شده نشان می دهند که تعداد یال های موجود در این شبکه ها کم است. همچنین شواهد بسیاری بدست آمده اند که نشان می دهند توزیع درجه خروجی در شبکه های تنظیم ژنی از قانون توانی پیروی می کنند. در واقع این شبکه ها در درجه خروجی scale-free هستند.علیرغم این شواهد، روش های یادگیری شبکه های بیزین دینامیک این گونه شبکه ها را شبکه هایی با ساختار تصادفی در نظر می گیرند و یا تنها پیچیدگی شبکه را کنترل می کنند.در این تحقیق روشی برای یاد گیری شبکه های بیزین دینامیک ارائه می شود که به طور مشخص بر این فرض شکل گرفته که شبکه واقعی ساختاری scale-free در توزیع درجه خروجی دارد. روش ارائه شده پیچیدگی زمانی چند جمله ای دارد و می تواند برای استنتاج شبکه هایی با تعداد گره های زیاد مورد استفاده قرار گیرد.آزمایش هایی که برای مقایسه توانایی الگوریتم ارائه شده با متدهای قبلی یادگیری شبکه انجام شده اند نشان می دهند که الگوریتم ارائه شده، زمانی که برای استنتاج شبکه هایی استفاده می شود که scale-free هستند، قادر است کیفیت شبکه استنتاج شده را به خصوص زمانی که داده های آموزشی ناکافی هستند به صورت قابل توجهی افزایش دهد. واژگان کلیدی: شبکه های بیزین دینامیک، شبکه های تنظیمات ژنی، ساختار Scale-Free فهرست مطالبفصل اول: مقدمه 11-1- ضرورت انجام کار 61-2- نگاه کلی به فصول رساله 6 فصل دوم: پیشینه تحقیق 82-1- مقدمه 92-2- مقدمات زیستی 92-2-1- ژن 92-2-2- بیان ژن 102-2-3- شبکه های تنظیم کننده ژنی 112-3- روش های یاد گیری شبکه های تنظیم کننده ژنی122-3-1- روش های مبتنی بر خوشه بندی 122-3-2- روش های مبتنی بر رگرسیون 132-3-3- روش های مبتنی بر اطلاعات متقابل 142-3-4- روش های تابعی 142-3-5- روش های مبتنی بر تئوری سیستم 142-3-6- روش های بیزین 15 فصل سوم: روش پیشنهادی 183-1- مقدمه 193-2- شبکه های بیزین دینامیک 203-3- یادگیری شبکه های بیزین دینامیک 223-3-1- روش های امتیازدهی بیزین 233-3-1-1- امتیازدهی به روش K2 253-3-1-2- امتیازدهی به روش BDe 263-3-2- روش های امتیازدهی بر اساس تئوری اطلاعات263-3-2-1- امتیازدهی به روشlog-likelihood (LL)273-3-2-2- امتیازدهی به روشBIC 273-3-2-3-امتیازدهی به روشAIC283-3-2-4- امتیازدهی به روش MIT283-3-3- پیچیدگی زمانی یادگیری شبکه های بیزین دینامیک 293-4- شبکه های تصادفی و شبکه های Scale-free 313-5- روش پیشنهادی 35 فصل چهارم: نتایج تجربی 444-1- مقدمه 454-2- روش های تولید شبکه هایScale-free464-3- روش های سنجش دقت برای شبکه های استنتاج شده504-4- آزمایش اول: استفاده از روش جستجوی کامل 524-5- آزمایش دوم: نگاهی دقیق تر به عملکرد روش ارائه شده 544-6- آزمایش سوم: استفاده از جستجوی حریصانه 574-7- آزمایش چهارم: بازیابی قسمتی از شبکه تنظیمات ژنی در Yeast 604-8- آزمایش پنجم: : عملکرد روش ارائه شده در بازیابی شبکه های تصادفی 63 فصل پنجم: جمع بندی 675-1- نتیجه گیری 685-2- پیشنهاد برای کارهای آتی 69 منابع تحقیق 70چکیده به زبان انگلیسی 74 فهرست جدول ها عنوان صفحهجدول 4-1- نتایج بدست آمده به وسیله روش های مختلف برای استنتاج شبکه های scale-freeبا استفاده از داده های آموزشی به طول 50جدول 4-2- نتایج بدست آمده به وسیله روش های مختلف برای استنتاج شبکه های scale-free با استفاده از داده های آموزشی به طول 10054 54 فهرست شکل ها عنوان صفحهشکل 3-1- مثالی از دو شبکه های بیزین تشکیل دهنده یک شبکه بیزین دینامیکشکل 3-2- قالب اصلی الگوریتم یادگیری شبکه های بیزین دینامیکشکل 3-3- شمای کلی توزیع دو جمله ایشکل 3-4- شمای کلی توزیع قانون توانیشکل 3-5- شبه کد الگوریتم ارائه شده برای یاد گیری شبکه های بیزین دینامیک با ساختار scale-freeشکل 3-6- شبه کد الگوریتم ارائه شده برای یاد گیری شبکه های بیزین دینامیک با ساختارscale-freeبا استفاده از روش جستجوی حریصانهشکل 4-1- توزیع احتمالی درجه خروجی برای 1000 شبکه شامل 1000 گره تولید شده به وسیله الگوریتم شبیه سازی برای تولید شبکه های scale-freeشکل 4-2- توزیع احتمالی درجه ورودی برای 1000 شبکه شامل 1000 گره تولید شده به وسیله الگوریتم شبیه سازی برای تولید شبکه های scale-freeشکل 4-3- نمونه ای از شبکه جهت دار با ساختار scale-freeشکل 4-4- مقایسه بین نمونه های مختلف از الگوریتم پیشنهادیشکل 4-5- نتایج بدست آمده به وسیله روش های مختلف برای استنتاج شبکه هایی با ساختار scale-freeشکل 4-6- قسمتی از زیر شبکه تنظیمات ژنی در Yeastشکل 4-7- نتایج بدست آمده به وسیله روش های مختلف برای استنتاج قسمتی از زیر شبکه تنظیمات ژنی در Yeastشکل 4-8- نتایج بدست آمده به وسیله روش های مختلف برای استنتاج شبکه های تصادفی2131323339 42 49 49 505659 6162 65 فصل اول 1- مقدمه در هر سلول یک ارگانیزم زنده، هر لحظه، هزاران ژن با هم در ارتباط هستند تا فرآیندهای پیچیده زیستی را انجام پذیر سازند. شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی[1] مجموعه ای از قسمت های DNA در سلول می باشد که به طور غیر مستقیم (به وسیله RNA یا پروتئین های تولیدی) با یکدیگر و مواد دیگر درون سلول ارتباط دارند و بدین طریق سرعت رونویسی[2] از روی ژن ها را برای تشکیل mRNA کنترل می کنند.هر مولکول mRNA یک پروتئین خاص با کارایی خاصی را تولید می کند. بعضی از پروتئین ها فقط برای فعال یا غیر فعال کردن ژن ها استفاده می شوند. این گونه پروتئین ها فاکتورهای رونویسی[3] نامیده می شوند و اصلی ترین نقش را در شبکه تنظیم ژنی ایفا می کنند. به بیان دیگر شبکه تنظیم کننده ژنتیکی مجموعه ای از ارتباطات ژن-ژن است که رابطه علت و معلولی را در فعالیت های ژنی ایجاد می کند. دانش ما در مورد این شبکه ها نقش بسیار موثری در شناخت فرآیندهای زیستی ایفا می کند و می تواند باعث کشف روش های جدید برای درمان بیماری های پیچیده و تولید داروهای اثر گذار گردد. از این رو تشخیص و مهندسی معکوس شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی به یکی از مهم ترین زمینه های تحقیقاتی تبدیل شده است[1].عموماً برای تشکیل شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی از داده های Microarray استفاده می کنند. Microarray یک تکنولوژی است که قابلیت اندازه گیری هم زمان میزان بیان[4] mRNA مربوط به هزاران ژن را بوجود آورده است و می تواند اطلاعات مربوط به ارتباط ژن ها را در سطح ژنوم در اختیار ما قرار دهد[2]. اما راه حل ساده ای برای تشخیص شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی از روی داده های Microarray وجود ندارد. در بیشتر موارد تعداد مجهولات مسئله بسیار زیاد است. این در حالی است که تعداد کمی داده در اختیار داریم. همچنین در بسیاری از موارد میزان خطا در اندازه گیری های موجود بالاست و یا با مشکل عدم وجود اندازه گیری برای بعضی از متغیرها مواجه هستیم.داده های Microarray را می توان به دو نوع ایستا[5] و سری زمانی[6] تقسیم نمود. حالت اول تصویری است از بیان ژن ها در یک لحظه و شرایطی خاص. در حالت دوم بیان ژن ها در یک فرآیند درون سلولی در طول زمان اندازه گیری می شود. این سری های زمانی منعکس کننده فرآیندهای دینامیک درون سلولی هستند. اکثر روش های اولیه ای که برای آنالیز داده های سری زمانی Microarray استفاده می شدند در واقع روش هایی بودند که برای داده های ایستا طراحی شده بودند. در چند سال اخیر روش هایی برای کار با داده های سری زمانی به طور خاص مطرح شده اند که قادرند علاوه بر حل مشکلاتی که مخصوص داده های سری زمانی هستند، از ویژگی های منحصر به فرد این گونه داده ها نیز استفاده کنند. با این حال کار کردن با داده های سری زمانی نیازمند ظرافت و دقت بیشتری نسبت به داده های ایستا است و عمل مهندسی معکوس شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی در این موارد مشکل تر است.روش های زیادی برای تشخیص شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی پیشنهاد شده اند که مهمترین آن ها عبارتند از: شبکه های بولین [3]، شبکه های بولین تصادفی [4]، معادلات دیفرانسیل [5] و شبکه های بیزین[7] [6]. در این میان، شبکه های بیزین که قادرند رابطه علت و معلولی بین متغیر ها را بر اساس روابط احتمالاتی بیان کنند توجه زیادی را به خود معطوف کرده اند. به علت نویزی بودن داده های Microarray، استفاده از مدل های احتمالاتی به میزان زیادی می تواند کارایی مدل را افزایش دهد. علیرغم موفقیت نسبی شبکه های بیزین، عدم امکان وجود حلقه[8] در این شبکه ها کارایی آنها را در بسیاری از موارد محدود می کند چون در شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی واقعی حلقه های بازخورد[9] متداول هستند.از این رو زمانی که با داده های سری زمانی مواجه هستیم شبکه های بیزین دینامیک به گزینه ای مناسب برای مدل کردن تبدیل می شود [7،8،9]. شبکه های بیزین دینامیک فرم عمومی تری از شبکه های بیزین هستند که می توانند داده های با تاخیرهای زمانی را مدل کنند.شبکه های بیزین دینامیک مزایای ویژه ای دارا می باشند که باعث شده تا این مدل توجه زیادی را به خود جلب کند. اول اینکه در این نوع مدل قادر هستیم تا روابط علت و معلولی بین متغیر ها را مستقیماً نشان داده و از اطلاعات موجود در این مورد استفاده کنیم. دومین امتیاز این مدل ماهیت تصادفی آن است. فرآیند های مربوط به تنظیمات ژنی فرآیند های تصادفی هستند و حتی اگر خود این فرآیندها ذاتاً قطعی باشند، میزان زیاد خطا در اندازه گیری های انجام شده باعث می شوند تا فرآیند ها از دید ما تصادفی باشند. سومین موردی که باعث برتری این مدل می شود قابلیت این شبکه ها برای دنبال کردن تغییر متغیرها در طول زمان است.علیرغم این ویژگی ها مهندسی معکوس شبکه های تنظیم ژن از روی داده های سری زمانی به وسیله شبکه های بیزین دینامیک به هیچ عنوان امری بدیهی نیست. غالباً تعداد نمونه های موجود برای آموزش مدل از تعداد مجهولات مسئله بسیار کمتر است [10]. همچنین در مقادیر اندازه گیری شده خطای زیادی وجود دارد و در مواردی برای بعضی از متغیرها اندازه گیری صورت نگرفته است. در حال حاضر در اکثر موارد در آزمایش هایی با تعداد کمی ژن یا داده های شبیه سازی شده به کار گرفته شده اند. میزان پیچیدگی زیاد این مدل ها و همچنین کمی دقت آنها از مهم ترین نواقص آن ها می باشند. برای بدست آوردن مدل هایی برای کار با داده های حجم بالا و افزایش کارایی مدل های تولید شده به تحقیقات بیشتری در این زمینه نیاز است.یکی از عمده ترین روش هایی که برای بالا بردن دقت شبکه های استنتاج شده و جبران کمبود داده های آموزشی طی فرآیند یادگیری شبکه به کار گرفته می شود استفاده از دانش اولیه در مورد شبکه های تنظیم کننده ژنی است[11]. یکی از منابع عمده این دانش اولیه اطلاعاتی است که در مورد ساختار کلی شبکه های تنظیم کننده ژن بدست آمده است. تحقیقات انجام شده نشان می دهند که این شبکه ها از نظر ارتباطی خلوت[10] هستند. به بیان دیگر تعداد یال های موجود در این شبکه ها کم است. همچنین شواهد بسیاری بدست آمده اند که نشان می دهند توزیع درجه خروجی در شبکه های تنظیم ژنی از قانون توانی[11] پیروی می کنند [12،13]. در واقع این شبکه ها در درجه خروجی scale-free هستند. این در حالی است که درجه ورودی در آن ها از توزیع پواسن با میانگین کم پیروی می کند [14،15،16].